解密蛋白質是如何將好膽固醇轉變?yōu)閴哪懝檀嫉慕Y構機理
，《自然-化學生物》雜志發(fā)表了中國籍生物物理學家任罡的題目為《膽固醇酯轉移蛋白（CETP）脂蛋白間傳遞膽固醇酯的結構機理》的論文。該論文被美國勞倫斯伯克利國家實驗室網(wǎng)頁頭版頭條報道。論文的*作者為伯克利實驗室的張磊博士后，其在任罡博士指導下，通過合作方式，對膽固醇酯轉移蛋白的功能機理完成了一個完整的研究。
膽固醇酯轉移蛋白CETP是一種與心血管心臟疾病密切相關的蛋白。CETP可以將血液中的高密度脂蛋白膽固醇（俗稱好膽固醇）轉移到低密度脂蛋白中，增加低密度脂蛋白膽固醇（俗稱壞膽固醇）的含量。大量研究已經證實，人體中高水平的低密度脂蛋白膽固醇含量和低水平的高密度脂蛋白膽固醇含量是心血管疾病病因的主要指數(shù)。低密度脂蛋白會將其內部膽固醇沉積在動脈血管壁上從而形成動脈粥樣硬化斑，造成血管堵塞；而與之*相反的是，高密度脂蛋白可以將血管組織中的膽固醇轉移至肝臟分解，從而清除動脈血管壁上的硬化斑，保護血管暢通。然而，在高密度脂蛋白將膽固醇轉移至肝臟的過程中，膽固醇酯轉移蛋白CETP又會將尚未運到肝臟中的膽固醇酯從高密度脂蛋白轉移到低密度脂蛋白中，進而提高了人體患心血管疾病的危險性。由于CETP的缺乏與高水平的高密度脂蛋白膽固醇含量有密切關聯(lián)，因此CETP就成為當今治療心血管疾病藥物設計的靶點。
迄今為止，已有數(shù)家生物制藥公司對膽固醇酯轉移蛋白CETP的抑制類藥物先后進行了大規(guī)模的臨床藥物試驗。其中包括世界zui大的制藥公司美國輝瑞制藥有限公司的Torcetrapib，*二大醫(yī)藥公司默沙東的Anacetrapib，以及歐盟zui大的羅氏公司（瑞士）的Dalcetrapib。而入三期臨床試驗的美國輝瑞制藥有限公司的Torcetrapib，已于2006年底宣告失敗，此舉造成兩百一十億美元的股票市場價值的流失，八億美元的投資損失以及兩千多名員工的失業(yè)。造成輝瑞三期臨床試驗失敗的主要原因之一就是--CETP和各種脂蛋白之間的結合方式以及膽固醇從高密度脂蛋白向低密度脂蛋白轉移的機理沒有被確定。
為解決這一科研難題，任罡博士所主導的合作科研小組（成員由來自于三個國家的九所科研機構以及美國輝瑞制藥公司）開創(chuàng)性地利用了針對脂蛋白的特殊負染色電子顯微鏡技術、高動態(tài)蛋白結構的電子顯微圖像篩選與三維重構技術、正交測量顆粒尺寸隨時間變化的統(tǒng)計分析方法，結合位點的抗體測量法，以及兩種獨立的分子動力學模擬等手段，系統(tǒng)地完成了膽固醇酯轉移蛋白的結構功能研究。
在本篇論文中，通過對不同結合體以及抗體的定位標示的電鏡研究，任罡博士小組發(fā)現(xiàn)CETP的一端嵌入到高密度脂蛋白（HDL）內部，而其另一端和低密度脂蛋白（LDL）結合，形成類啞鈴狀三連體結構。結構分析揭示：CETP是以一種油性通道方式將好膽固醇轉化成壞膽固醇，而不是猜想的載體方式傳送膽固醇的；載體模型所的CETP與脂蛋白的結合位點和油性通道模型的結合位點*不同。
尤為值得一提的是，此項科研工作中所提及的CETP （~53 千道爾頓）是人類研究*利用透射電子顯微鏡單顆粒分析方法進行三維結構重構的zui小蛋白質。更重要的是，本論文成功地利用電子顯微鏡對蛋白質功能進行了完整的系統(tǒng)研究，此項研究成果對于人類心血管疾病類藥物的具有戰(zhàn)略性的指導意義與應用價值。
