Spindlin1與組蛋白H3K4me3識別的機(jī)理
2012年10月17日，美國*院刊（Proceedings of the National Academy of Sciences）在線發(fā)表了生物大分子國家重點實驗室許瑞明、饒子和課題組和NIBS朱冰課題組合作的研究成果，該文章題為Distinct mode of methylated lysine-4 of histone H3 recognition by tandem tudor-like domains of Spindlin1。
組蛋白甲基化是表觀遺傳學(xué)的核心內(nèi)容之一，其中關(guān)于甲基化的識別是近年來研究的熱點。甲基化識別蛋白是表觀遺傳信號的執(zhí)行者，它們特異地識別不同位點、不同形式的甲基化修飾，把信號傳遞給下游與其相互作用的分子，行使表觀遺傳的生物學(xué)功能。許瑞明課題組基于前期基礎(chǔ)研究（Genes & Dev. 2003; Science 2006; Genes & Dev. 2009），此次在人源Spindlin1蛋白識別組蛋白H3第4位賴氨酸的*基化修飾（H3K4me3）研究中又取得了進(jìn)一步成果。
人源Spindlin1蛋白zui早作為紡錘體結(jié)合蛋白被發(fā)現(xiàn)（Dev. 1997.）。2007年，饒子和課題組解析了Spindlin1蛋白的三維晶體結(jié)構(gòu)（JBC 2007）。2011年NIBS朱冰課題組發(fā)現(xiàn)Spindlin1定位在核內(nèi)活性rDNA重復(fù)區(qū)，可識別組蛋白H3K4甲基化修飾，進(jìn)而促進(jìn)rDNA基因的表達(dá)（EMBO Reports 2011）。基于之前的研究結(jié)果，許瑞明課題組與朱冰研究員和饒子和教授開展了Spindlin1與組蛋白H3K4me3識別的結(jié)構(gòu)機(jī)理研究。結(jié)果表明，Spindlin1包含三個串聯(lián)重復(fù)的Tudor結(jié)構(gòu)域，其中只有Tudor II可以結(jié)合一個H3K4me3肽段，通過結(jié)構(gòu)分析比較及體內(nèi)外功能實驗檢測，研究人員們發(fā)現(xiàn)了Spindlin1蛋白識別H3K4me3的*機(jī)制：首先，可結(jié)合甲基化賴氨酸殘基的疏水口袋由4個芳香族殘基組成，比其他已知的Tudor結(jié)構(gòu)域識別口袋都多了1個殘基，這樣的包圍的更加緊密，同時對周圍的環(huán)境要求也更加苛刻；其次，除了構(gòu)成疏水口袋的芳香族殘基，Spindlin1的極性天冬氨酸殘基也與H3蛋白N端的精氨酸殘基有多處較強(qiáng)的相互作用，分別對D184和D189殘基進(jìn)行突變，不同程度的影響了Spindlin1與H3K4me3肽段的結(jié)合能力，下調(diào)了體內(nèi)rRNA基因的轉(zhuǎn)錄水平，這些極性相互作用確保了K4位點識別的特異性。
